茵黄汤治疗湿热郁结型妊娠期肝内胆汁淤积症的机制讨论(1)
【摘要】 妊娠期肝内胆汁淤积症是高危型并发症，其发病虽在母体，但对胎儿的危害却更大，一般母体预后良好。笔者所在科室在两年临床过程中对于中药汤剂茵黄汤治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的疗效进行了临床研究，并证实茵黄汤有降低甘胆酸、改善肝功能、缓解瘙痒症状等疗效，从分子、药理等方面对引起疗效的机制作了部分探讨。
【关键词】 妊娠期肝内胆汁淤积症； 治疗机制； 茵黄汤； 中药
中图分类号 R71 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2014)35-0161-02
妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是在妊娠中晚期出现的以甘胆酸(CG)升高、谷丙转氨酶(ALT)升高、皮肤瘙痒为特征的合并症，属于高危孕产妇范畴。可以导致先兆早产、胎儿宫内生长受限、胎儿窘迫、产后出血甚至围产儿死亡等不良后果，亦可增加新生儿黄疸、新生儿感染等，且近年来发病率呈上升趋势。因为其对胎儿及新生儿后果可能是致命性的，且常具有难以监测和估计预料的特征，故受到越来越多产科工作者临床上的重视。
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笔者所在科室进行了两年的中药汤剂茵黄汤治疗湿热型ICP的临床观察研究，发现茵黄汤能有效降低甘胆酸、改善肝功能、消除瘙痒症状，从而改善妊娠结局、降低围产儿病产率及死产率，现对于其发生相关效用的机制进行如下探讨总结。
1 茵黄汤降低甘胆酸机制的探讨
生理情况下，外周血液中的胆酸含量微量，甘胆酸(CG)是胆酸与甘氨酸结合而形成的结合胆酸，故血清中甘胆酸亦处于低水平状态。ICP诊断血清CG水平显著增高，可达正常100倍左右，故CG的定期监测对于诊断及判断ICP预后有重要意义。因为其会导致产妇及胎儿极大危害性，可引起先兆早产、胎儿宫内急性或慢性缺氧、死胎、胎儿宫内生长受限等。有研究表明，甘胆酸升高导致高胆汁酸血症，促进前列腺素释放，加强子宫肌层催产素受体的敏感性，从而诱发子宫收缩而发生先兆早产。高胆汁酸血症会直接损害胎盘的物质交换功能，导致某些有害因子在胎儿体内逐渐积聚或者高胆汁酸会增强绒毛膜静脉收缩作用，使胎盘血容量及灌注量下降，导致胎盘功能减退，从而导致胎儿宫内急性或慢性缺氧[1]。若胎盘功能减退，导致胎儿供养不足，可出现胎儿宫内生长受限。CG升高的机制有很多学说，最突出的是胎儿母体两方学说。孕期的高水平雌激素，可影响胆道胆汁的分泌，肝脏不能有效地摄取CG，导致CG循环代谢紊乱，血清中CG含量增高。胎儿方面，Caspase是一类半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶，在胎盘合体滋养细胞的凋亡中起重要作用。Caspase-3的表达与ICP患者血清CG水平呈正相关性[2]。由于母体CG升高，胎盘合体滋养细胞凋亡增加，而合体滋养细胞在胎盘转运功能起主导地位，胎儿经胎盘向母体转运CG的效率降低，从而导致胎儿循环中的CG浓度明显增高。茵黄汤是《伤寒论》中黄疸名方茵陈汤上加减而来。现代药理研究表明，作为君药的茵陈具有保肝利胆等作用。可通过调节肝脏组织中细胞黏附分子-1的表达而影响ICP模型大鼠甘胆酸指标及血清雌二醇的水平，能加速胆汁排泄，改善胆汁淤结，增加胆酸、胆红素的排出，可缓解高雌激素导致的胆道胆汁排出不畅[3]。且茵陈可通过降低内皮素的分泌，使子宫—胎盘—脐的血流量增加，保持胎盘循环低阻力状态，增加胎盘血流灌注量，胎盘功能得到改善，胎儿经胎盘向母体转运CG功能提高，胎儿循环中CG浓度下降[4]。
, 百拇医药
2 茵黄汤改善肝功能机制的探讨
谷丙转氨酶(ALT)是肝细胞损害的敏感指标。ICP患者ALT、AST轻至中度升高，肝功能损害程度与围产儿的预后成负相关，转氨酶越高，围生儿预后越差。正常情况下，ALT主要分布肝细胞浆内，内浓度比血清高，由单纯扩散的方式转运至血中，血液中ALT浓度与两侧浓度差及细胞膜通透性相关。ICP患者胆汁酸升高，胆汁酸具有直接的细胞毒性，可以损伤细胞膜，使细胞膜的通透性增加，导致细胞浆内的转氨酶溢出细胞外增加而导致血清中ALT浓度上升[5]。肝细胞损伤，摄取血浆中胆红素能力下降，使其血中浓度升高，然后结合胆红素又在肝细胞间弥散经血窦进入血循环，导致血中结合胆红素升高。血中胆红素，通过胎盘进入胎儿体内，通过其细胞毒作用破坏线粒体膜，抑制细胞的氧化磷酸化，产生氧自由基，出现呼吸链功能障碍和对氧的利用障碍，ATP产生下降，胎儿维持生长代谢的能源物质减少，导致胎儿宫内生长受限。胆红素细胞毒性作用可以引起红细胞ATP酶活性下降。进入胎儿体内的胆红素，抑制其红细胞膜上酶活性，降低其携氧能力，易造成胎儿急性或慢性缺氧等[6]。肖旭等[7]学者研究栀子提取物能降低对结扎总胆管动物的ALT。茵黄汤基础方为茵陈蒿汤，有报道称，茵陈蒿汤醇提物、茵陈蒿醇提物、栀子醇提物及大黄醇提物能稳定降低由D-氪基半乳糖诱导的大鼠肝细胞中升高的ALT，且以茵陈蒿汤醇提物为优，说明茵陈、栀子、大黄等配伍后的方剂能更有效降低ALT[8]。而其保肝降酶的作用可能与降低肝细胞β-葡萄糖醛酸酶含量、诱导葡萄糖醛酸基转移酶活性、促进胆红素排泄、改善胆红素代谢有关[9]。徐国萍等[10]认为，茵陈蒿汤能够降低脂质过氧化物，保护线粒体等细胞器的损伤，修复损伤的肝细胞，从而改善肝功能。
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3 茵黄汤消除皮肤瘙痒机制的探讨
瘙痒往往是ICP最先出现的临床表现，80%～90%的患者孕30周后出现，瘙痒程度不同，可为持续或间断性，严重者可引起食欲减退、失眠等。ICP患者胆汁淤积，高浓度毒性胆汁酸损伤肝细胞胞质膜，释放致痒原物质，如溶血磷脂酸(LPA)等。有相关实验表明，将LPA注入实验小鼠体内可引起其搔抓行为，说明LPA是导致胆汁淤积性瘙痒的直接原因[11-12]。另有报道称，在胆汁淤积性瘙痒患者血中检测到较高浓度的溶血磷脂酶D酶化物(ATX)。溶血磷脂酶D酶化物(ATX)活化亦是导致LPA升高的原因。故而可以推断出，胆汁淤积能导致ATX活化，导致LPA水平增高，最终导致瘙痒，也有可能胆盐沉积于皮肤内，刺激皮下神经末梢，引起瘙痒[13-15]。从以上看出，瘙痒的本质仍是由胆汁堆积导致，故茵黄汤中茵陈、栀子等保肝利胆退黄作用，从根本上减除了致痒物质。另外，组方中的大黄虽无利胆作用，但大黄中的大黄素能刺激大肠，使其推进性蠕动增加，促进排便，引起肠黏膜重吸收的尿胆原减少，更多的胆红素经粪便排出体外，胆红素减少，神经末梢刺激减少，从而皮肤瘙痒缓解。现代研究发现，中药黄芩浸剂和煎剂可以抑制大脑皮层的神经活动，具有镇静作用，也能减轻瘙痒情况[16-18]。, 百拇医药(杨娟英)
【关键词】 妊娠期肝内胆汁淤积症； 治疗机制； 茵黄汤； 中药
中图分类号 R71 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2014)35-0161-02
妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是在妊娠中晚期出现的以甘胆酸(CG)升高、谷丙转氨酶(ALT)升高、皮肤瘙痒为特征的合并症，属于高危孕产妇范畴。可以导致先兆早产、胎儿宫内生长受限、胎儿窘迫、产后出血甚至围产儿死亡等不良后果，亦可增加新生儿黄疸、新生儿感染等，且近年来发病率呈上升趋势。因为其对胎儿及新生儿后果可能是致命性的，且常具有难以监测和估计预料的特征，故受到越来越多产科工作者临床上的重视。
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笔者所在科室进行了两年的中药汤剂茵黄汤治疗湿热型ICP的临床观察研究，发现茵黄汤能有效降低甘胆酸、改善肝功能、消除瘙痒症状，从而改善妊娠结局、降低围产儿病产率及死产率，现对于其发生相关效用的机制进行如下探讨总结。
1 茵黄汤降低甘胆酸机制的探讨
生理情况下，外周血液中的胆酸含量微量，甘胆酸(CG)是胆酸与甘氨酸结合而形成的结合胆酸，故血清中甘胆酸亦处于低水平状态。ICP诊断血清CG水平显著增高，可达正常100倍左右，故CG的定期监测对于诊断及判断ICP预后有重要意义。因为其会导致产妇及胎儿极大危害性，可引起先兆早产、胎儿宫内急性或慢性缺氧、死胎、胎儿宫内生长受限等。有研究表明，甘胆酸升高导致高胆汁酸血症，促进前列腺素释放，加强子宫肌层催产素受体的敏感性，从而诱发子宫收缩而发生先兆早产。高胆汁酸血症会直接损害胎盘的物质交换功能，导致某些有害因子在胎儿体内逐渐积聚或者高胆汁酸会增强绒毛膜静脉收缩作用，使胎盘血容量及灌注量下降，导致胎盘功能减退，从而导致胎儿宫内急性或慢性缺氧[1]。若胎盘功能减退，导致胎儿供养不足，可出现胎儿宫内生长受限。CG升高的机制有很多学说，最突出的是胎儿母体两方学说。孕期的高水平雌激素，可影响胆道胆汁的分泌，肝脏不能有效地摄取CG，导致CG循环代谢紊乱，血清中CG含量增高。胎儿方面，Caspase是一类半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶，在胎盘合体滋养细胞的凋亡中起重要作用。Caspase-3的表达与ICP患者血清CG水平呈正相关性[2]。由于母体CG升高，胎盘合体滋养细胞凋亡增加，而合体滋养细胞在胎盘转运功能起主导地位，胎儿经胎盘向母体转运CG的效率降低，从而导致胎儿循环中的CG浓度明显增高。茵黄汤是《伤寒论》中黄疸名方茵陈汤上加减而来。现代药理研究表明，作为君药的茵陈具有保肝利胆等作用。可通过调节肝脏组织中细胞黏附分子-1的表达而影响ICP模型大鼠甘胆酸指标及血清雌二醇的水平，能加速胆汁排泄，改善胆汁淤结，增加胆酸、胆红素的排出，可缓解高雌激素导致的胆道胆汁排出不畅[3]。且茵陈可通过降低内皮素的分泌，使子宫—胎盘—脐的血流量增加，保持胎盘循环低阻力状态，增加胎盘血流灌注量，胎盘功能得到改善，胎儿经胎盘向母体转运CG功能提高，胎儿循环中CG浓度下降[4]。
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2 茵黄汤改善肝功能机制的探讨
谷丙转氨酶(ALT)是肝细胞损害的敏感指标。ICP患者ALT、AST轻至中度升高，肝功能损害程度与围产儿的预后成负相关，转氨酶越高，围生儿预后越差。正常情况下，ALT主要分布肝细胞浆内，内浓度比血清高，由单纯扩散的方式转运至血中，血液中ALT浓度与两侧浓度差及细胞膜通透性相关。ICP患者胆汁酸升高，胆汁酸具有直接的细胞毒性，可以损伤细胞膜，使细胞膜的通透性增加，导致细胞浆内的转氨酶溢出细胞外增加而导致血清中ALT浓度上升[5]。肝细胞损伤，摄取血浆中胆红素能力下降，使其血中浓度升高，然后结合胆红素又在肝细胞间弥散经血窦进入血循环，导致血中结合胆红素升高。血中胆红素，通过胎盘进入胎儿体内，通过其细胞毒作用破坏线粒体膜，抑制细胞的氧化磷酸化，产生氧自由基，出现呼吸链功能障碍和对氧的利用障碍，ATP产生下降，胎儿维持生长代谢的能源物质减少，导致胎儿宫内生长受限。胆红素细胞毒性作用可以引起红细胞ATP酶活性下降。进入胎儿体内的胆红素，抑制其红细胞膜上酶活性，降低其携氧能力，易造成胎儿急性或慢性缺氧等[6]。肖旭等[7]学者研究栀子提取物能降低对结扎总胆管动物的ALT。茵黄汤基础方为茵陈蒿汤，有报道称，茵陈蒿汤醇提物、茵陈蒿醇提物、栀子醇提物及大黄醇提物能稳定降低由D-氪基半乳糖诱导的大鼠肝细胞中升高的ALT，且以茵陈蒿汤醇提物为优，说明茵陈、栀子、大黄等配伍后的方剂能更有效降低ALT[8]。而其保肝降酶的作用可能与降低肝细胞β-葡萄糖醛酸酶含量、诱导葡萄糖醛酸基转移酶活性、促进胆红素排泄、改善胆红素代谢有关[9]。徐国萍等[10]认为，茵陈蒿汤能够降低脂质过氧化物，保护线粒体等细胞器的损伤，修复损伤的肝细胞，从而改善肝功能。
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3 茵黄汤消除皮肤瘙痒机制的探讨
瘙痒往往是ICP最先出现的临床表现，80%～90%的患者孕30周后出现，瘙痒程度不同，可为持续或间断性，严重者可引起食欲减退、失眠等。ICP患者胆汁淤积，高浓度毒性胆汁酸损伤肝细胞胞质膜，释放致痒原物质，如溶血磷脂酸(LPA)等。有相关实验表明，将LPA注入实验小鼠体内可引起其搔抓行为，说明LPA是导致胆汁淤积性瘙痒的直接原因[11-12]。另有报道称，在胆汁淤积性瘙痒患者血中检测到较高浓度的溶血磷脂酶D酶化物(ATX)。溶血磷脂酶D酶化物(ATX)活化亦是导致LPA升高的原因。故而可以推断出，胆汁淤积能导致ATX活化，导致LPA水平增高，最终导致瘙痒，也有可能胆盐沉积于皮肤内，刺激皮下神经末梢，引起瘙痒[13-15]。从以上看出，瘙痒的本质仍是由胆汁堆积导致，故茵黄汤中茵陈、栀子等保肝利胆退黄作用，从根本上减除了致痒物质。另外，组方中的大黄虽无利胆作用，但大黄中的大黄素能刺激大肠，使其推进性蠕动增加，促进排便，引起肠黏膜重吸收的尿胆原减少，更多的胆红素经粪便排出体外，胆红素减少，神经末梢刺激减少，从而皮肤瘙痒缓解。现代研究发现，中药黄芩浸剂和煎剂可以抑制大脑皮层的神经活动，具有镇静作用，也能减轻瘙痒情况[16-18]。, 百拇医药(杨娟英)